För första gången i Spider-Mans filmhistoria avslöjas vår vänliga grannskapshjältes identitet, vilket gör att hans superhjälteansvar hamnar i konflikt med hans vanliga liv och hans närstående utsätts för fara. När han tar hjälp av doktor Strange för att återställa sin hemliga identitet, river trollformeln upp ett hål i deras värld och släpper lös de mäktigaste skurkarna som någonsin bekämpat en Spider-Man i något universum. Nu måste Peter övervinna sin hittills största utmaning, som inte bara för alltid kommer att förändra hans egen framtid utan även Multiversums framtid.