Barndomsvännerna Doug och Griff realiserar äntligen sin dröm om att återskapa sin favoritkultfilm, Anaconda, i Amazonas djungel. Men när en verklig jätteanakonda dyker upp, förvandlas deras komiskt kaotiska inspelning till en livsfarlig situation.

Vietnam, 1968. En galen general öppnar ett maskhål och släpper lös förhistoriska monster. När en enhet försvinner skickas The Vulture Squad ut, men blir jagade av monster och samtidigt attackerade av fienden.